Magano, alam paralel yang dipenuhi monster yang dikenal sebagai "Kegare," adalah tempat di mana pengusir setan menangani semua kotoran. Benio Adashino adalah pengusir setan ajaib yang diakui kekuatannya dan dipanggil ke Tokyo oleh Persatuan Pengusir Setan. Dalam perjalanannya, dia jatuh ke pelukan Rokuro Enmadou, seorang pengusir setan muda dengan masa lalu yang bermasalah.
Namun kekotoran Magano tidak berhenti. Ketika kedua pengusir setan ini menyaksikan beberapa anak dicuri oleh Kegare, Benio bergegas menyelamatkan mereka, menyeret Rokuro bersamanya ke Magano. Terlibat dalam pertarungan yang hampir membuat dia dikalahkan, Benio diselamatkan oleh Rokuro, mengungkapkan dirinya mampu menjadi saingannya dalam hal bakat.
Sousei no Onmyouji menceritakan kisah dua pengusir setan berbakat yang ditakdirkan menjadi "Pengusir Setan Bintang Kembar" dan ramalan orang tua Miko—reinkarnasi Abe no Seimei—yang akan membersihkan dunia dari segala kotoran.
